?一、?前言??
??? 本文件是針對已符合人工心臟瓣膜國家標準要求的人工心臟瓣膜產品，在進行臨床試驗時應該遵循的原則、試驗方案、評價標準和方法，以及其他相關問題而制訂出的基本要求，用以指導人工心臟瓣膜上市前的臨床試驗。所涉及的人工心臟瓣膜是指心臟瓣膜的人工替代物，依據制備材料不同分為人工機械心臟瓣膜（非生物材料制備）和人工生物心臟瓣膜（全部或部分生物組織材料制備）。
??? 需要強調的是：本文件雖然為該類產品的臨床試驗及生產企業(yè)在申請產品注冊時臨床試驗資料的準備提供了初步指導和建議，但是不會限制管理部門對該類產品的技術審評、行政審批以及企業(yè)對該類產品臨床試驗資料的準備工作，它是一個動態(tài)的文件，隨著人工心臟瓣膜技術的發(fā)展、提高和相關法規(guī)政策、標準制定等情況的變化而不斷地完善和修訂。
??? 二、?臨床試驗方案??
??? （一）、臨床試驗基本原則????
??? 1、人工心臟瓣膜的臨床試驗應符合國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》及其他相關法律、法規(guī)的規(guī)定。
??? 2、依照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》總體原則以及人工心臟瓣膜臨床試驗的特點，本文件是對人工心臟瓣膜臨床試驗過程中以安全性、有效性各要素為主線提出的相對具體的人工心臟瓣膜的試驗方法和評價要點，是對實施《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的帶有專業(yè)性特點的具體補充。
??? （二）、臨床單位及人員資質
??? 1、臨床試驗單位應該包括至少5個省市級，年心臟外科手術總量超過500例的并具有國家認定的藥品臨床試驗基地的醫(yī)療機構；試驗單位分布宜包括南北方地域；試驗單位不應包括參與產品研制人員所在單位。
??? 2、負責醫(yī)療器械臨床試驗的醫(yī)療機構應當確定主持臨床試驗的專業(yè)技術人員作為臨床試驗負責人。臨床試驗負責人應當具有心臟外科專業(yè)經驗，并與實施者在組織、實施和監(jiān)查臨床試驗方面負有同樣責任。
??? （三）、總體設計中應該根據科學、安全、有效的原則明確臨床評價指標、失敗可能性的判定指標和停止臨床試驗的界定標準。
??? （四）、臨床評價標準按照人工心臟機械瓣膜和人工心臟生物瓣膜不同必須至少包括如下臨床指標：
??? 1、?人工機械瓣膜——應用病變瓣位僅為主動脈瓣和二尖瓣位，主動脈瓣位為21#，二尖瓣位27或29#。
??? 1.1、?心臟功能（紐約心臟功能分級）術前、術后的變化情況。
??? 1.2、?抗凝用藥INR的范圍，以及在此抗凝范圍內的血栓栓塞和出血率（發(fā)生率%/病人？年）。
??? 1.3、?人工瓣膜植入術后感染性心內膜炎發(fā)生率。
??? 1.4、?超聲心動圖：檢測頻度為術后一周、三個月、六個月、九個月，檢測人員為同一人員。
??? 1.4.1、?手術前后心臟心房、心室大小變化值。
??? 1.4.2、?左心室EF和FS變化值。
??? 1.4.3、?植入人工瓣膜部位的最大前向流速、瓣膜開口面積、跨瓣最大壓差和平均壓差，返向血流基底部寬度和返向血流面積。
??? 1.4.4、?手術前后室間隔、左室后壁厚度變化值。
??? 1.5、?心臟遠達X線（正后位、左前斜位），檢測頻度為術后一周、三個月、六個月、九個月；主要指標為心胸比例術前后變化。
??? 1.6、?血液LDH術后變化情況（檢測頻率為術后一周、三個月、六個月、九個月）。
??? 1.7、?在強磁場條件下的安全性應用結果（瓣體位移、瓣葉活動度）。
??? 2、?人工生物瓣膜—受試環(huán)境同上
??? 2.1、?除上述人工機械瓣膜的第1.2和1.6條指標以外的其余指標。
??? 2.2、?瓣膜植入后血栓栓塞發(fā)生率。
??? 2.3、?超聲心動圖瓣體活動度是否清晰光潔，有無瓣體毀損。
??? 3、?在臨床試驗過程中應該設立已在國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊的，且在國內市場年應用量超過500只以上的同類產品為對照組，將上述評價指標與之進行對比，對照組的臨床指標由非試驗單位但與試驗單位有同樣資質的第三方提供。
??? （五）、臨床試驗持續(xù)時間及其理由：
??? 臨床試驗持續(xù)時間因人工瓣膜的特殊性則應該分為二個階段，第一階段為試驗期，指受試產品的臨床試驗時期，從植入最后一個人工心臟瓣膜開始至少持續(xù)一年時間，因為人工瓣膜植入體內后第一年的并發(fā)癥發(fā)生率較以后要高，可以較為客觀地反映產品近期的有效性和安全性；第二階段為追加試驗期，指產品在通過第一階段12個月試驗得出相對安全、有效結論后，可以開始臨床應用，并從進入市場時起對第一階段的受試產品及受試者追加8個月的各項臨床評價標準的跟蹤觀察，如能達到第一階段的試驗結果，則企業(yè)根據《醫(yī)療器械注冊管理辦法》相關規(guī)定繼續(xù)完成隨訪，如不能達到第一階段的試驗結果或有較大安全性、有效性隱患時，則應及時終止其臨床應用并將有關情況上報主管部門，從而使該產品有效性和安全性結論更為客觀真實，體現(xiàn)對患者遠期受益、避免傷害的尊重和負責。
??? （六）、每病種臨床試驗例數及其確定理由：
??? 臨床試驗例數應該按主動脈瓣和二尖瓣病變瓣位分別確定；考慮目前國內瓣膜病變病種的分布，病例選擇風濕性瓣膜病變以外者至少應占1/3或以上。每個機構用于植入的一種類型人工心臟瓣膜數量應不少于20個。進行單獨的主動脈人工心臟瓣膜或二尖瓣人工心臟瓣膜評價的病人至少分別達到150例，如果某種人工心臟瓣膜只用在一個部位，則在此位置進行評價的人工心臟瓣膜應不少于150例，入選病例均應完成隨訪。（注：“單獨的”指每個接受者只植入一種人工心臟瓣膜。）同時應按1：1比例設置臨床試驗對照組。
??? （七）、選擇對象范圍：????
??? 1、?全部受試對象應該是20歲以上和75歲以下我國公民;
??? 2、?人工生物瓣膜受試驗對象應為60歲以上，無受試驗對象年齡分布要求;
??? 3、?人工機械瓣膜受試驗對象在年齡分布上，主動脈瓣位和二尖瓣位均應包括有35歲以下和60歲以上者2例;
??? 4、?受試驗對象限定為術前心功能為II-III者;
??? 5、?二尖瓣位的人工生物瓣或人工機械瓣的受試驗者應包含有1/3以上術前合并有一年以上房顫者;
??? 6、?人工生物瓣膜對照產品組受試驗對象與試驗組相同；人工機械瓣產品對照組受試驗對象平均年齡限定在40-50歲之間。對照組二尖瓣位受試驗者應包括有2例（不多于3例）術前合并有一年以上房顫者。
??? （八）、適應癥或適用范圍：
??? 1、?所有因瓣膜疾患需要施行人工心臟瓣膜置換且無植入禁忌者;
??? 2、?無因植入人工心臟瓣膜所致之必需藥物應用的藥物禁忌;
??? 3、?術前心臟功能處于II-III級;
??? 4、?預計術后生存期高于二年以上。
??? （九）、不良反應的預測及應當采用的措施應結合術后臨床評價指標參照有關心臟外科治療原則執(zhí)行。?
?
??? （十）、詳細闡述臨床性能的評價方法和統(tǒng)計處理方法，及所選擇統(tǒng)計處理方法的合理性。
??? 三、?臨床試驗報告
????? 嚴格按臨床試驗方案要求實施試驗過程。臨床試驗報告內容應與臨床試驗方案的要求保持一致。
??? （一）、應提供臨床數據收集列表，至少包括下列內容：
??? 1、?研究者的姓名和單位；
??? 2、?病人分析包括年齡，性別和種族(隨選)；
??? 3、?術前和術后比較；
??? 4、?術前心臟瓣膜和相關疾病的診斷，術中診斷，手術過程包括縫合技術，手術并發(fā)癥；
??? 5、?人工心臟瓣膜組織環(huán)直徑，尺寸，型號，類型；
??? 6、?植入后的月數和隨訪形式；
??? 7、?血液動力學評價結果；
??? 8、?血液研究和治療結果；
??? 9、?并發(fā)癥分析；
??? 10、?再手術報告的分析，取出植入物的結果，死亡日期和原因，尸檢報告。
??? （二）、依據臨床評價標準、試驗數據結果，用統(tǒng)計方法分析存活率和無并發(fā)癥率；列出所有存活數 、沒有并發(fā)癥的存活數 、存活并沒有特殊的并發(fā)癥，包括但不局限于瓣葉血栓，全身性栓塞，與抗凝有關的出血，人工心臟瓣膜心內膜炎，心臟瓣膜結構性退化，非結構性功能障礙和再手術。
??? （三）、列出試驗組數據結果在出血率、血栓栓塞率、心內膜炎發(fā)生率等不良事件總事件發(fā)生率。用適當的分析方法分析所有死亡數和并發(fā)癥數，并說明所用分析方法的原理。
??? （四）、列出超聲心動圖心臟大小、心胸比指標的好轉率；列出超聲心動圖人工瓣膜最大前向流速、開口面積、跨瓣最大壓差和平均壓差，返流面積和基底寬度的平均值在多少百分率以上受試者均接近對照組數值 。
??? （五）、分析強磁場條件下安全性結果 。
??? 四、?參考文獻：
??? [1]?《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》
??? [2]?《醫(yī)療器械注冊管理辦法》
??? [3]?《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》
??? [4]?《境內第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監(jiān)械[2005]111號
??? [5]?GB 12279—2008《人工心臟瓣膜》報批稿
??? 該臨床試驗基本要求由國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心與北京安貞醫(yī)院聯(lián)合起草。