抗腫瘤小分子靶向新藥春風(fēng)得意，國內(nèi)企業(yè)扎堆開發(fā)
有統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示： 2014年全球暢銷的20個小分子靶向制劑市場份額已達到了172億美元，同比上一年增長了14.99%。在制藥公司及經(jīng)銷商的學(xué)術(shù)推廣下，以及這一類藥物獲得新的適癥進一步拓寬市場后，此類藥物表現(xiàn)出的特異性作用抑制了癌細胞的生長，顯示出抗腫瘤化藥治療的優(yōu)勢。在群雄逐鹿的新藥治療領(lǐng)域中，抗腫瘤小分子靶向制劑市場進入春風(fēng)得意時。
靶向制劑一浪逼一浪
進入新世紀(jì)后，全球酪氨酸激酶抑制劑類小分子靶向新藥迅猛發(fā)展，新產(chǎn)品不斷推陳出新。近年來，在抗腫瘤藥的研制中，靶向血管生成和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的藥物已成為熱點。一些抗VEGF的多靶向激酶抑制劑如舒尼替尼、索拉非尼等陸續(xù)被批準(zhǔn)上市，取得了良好的收益。
2012年美國FDA批準(zhǔn)的39個新藥中，小分子靶向制劑藥物有6個，其中阿西替尼（Axitinib）、瑞戈非尼（Regorafenib）、卡博替尼（Cabozantinib）是治療惡性腫瘤的藥物，博舒替尼（Bosutinib）、帕納替尼（Ponatinib）是治療白血病的藥物，托法替尼（Tofacitinib）是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
2013年美國FDA批準(zhǔn)的8個抗腫瘤新藥中，小分子靶向制劑藥物占據(jù)了抗腫瘤新藥的50%，分別是依魯替尼、曲美替尼、馬來酸阿法替尼和達拉非尼。
2014年全球FDA批準(zhǔn)的小分子靶向制劑是個潮起后的“潮落之年”，僅有諾華的治療晚期轉(zhuǎn)移非小細胞肺癌色瑞替尼膠囊劑Zykadia，另一個是阿斯利康的奧拉帕尼（Olaparib），用于靶向DNA修復(fù)酶治療有缺陷的BRCA基因晚期卵巢癌的首個藥物。由于批準(zhǔn)量僅是上一年的一半，令人有流水落花之感。
2015年初春，美國FDA批準(zhǔn)了一個酪氨酸激酶抑制劑類小分子靶向藥物，而在秋去冬來時又批準(zhǔn)3個“替尼類”藥物。因此，2015年美國FDA共批準(zhǔn)了樂伐替尼、克吡替尼、歐西莫替尼和艾立替尼四個“替尼類”藥物。至此，美國FDA近三年批準(zhǔn)上市的“替尼類”藥物已突破10個。
2013~2015年美國FDA批準(zhǔn)的小分子靶向藥物
小分子靶向藥物更上一層樓
目前，作為抗腫瘤藥物靶點的酪氨酸激酶有兩類藥物：一類是非受體酪氨酸激酶（nrRTKs），另一類是受體酪氨酸激酶（RTKs）。瑞士諾華公司2001年獲美國FDA批準(zhǔn)上市的非受體酪氨酸激酶類藥物伊馬替尼（格列衛(wèi)）是用于慢性粒細胞白血病和惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤的首個靶向藥物，自2001~2014年已創(chuàng)下了420億美元的銷售業(yè)績。
近年來，在受體酪氨酸激酶抑制劑不斷問世后，受體酪氨酸激酶抑制劑研究市場倍受矚目。小分子受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）可阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活，當(dāng)TKI進入腫瘤細胞后，與RTKs在胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點結(jié)合，從而抑制RTKs的磷酸化，阻止激酶的激活，阻斷受體下游信號通路的傳導(dǎo)而發(fā)揮抗腫瘤作用。從作用機制上看，受體酪氨酸激酶抑制劑作用于信號傳導(dǎo)途徑的上游，同時阻斷多條通路，具有治療范圍廣、療效高的優(yōu)勢。目前上市的藥物已從第一代為單靶點酪氨酸激酶抑制劑發(fā)展到第二代酪氨酸激酶抑制劑。
第一代為單靶點酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼等藥物。吉非替尼為EGFR酪氨酸激酶抑制劑，主要用于非小細胞肺癌，對酪氨酸激酶基因編碼區(qū)突變型腫瘤的有效率高達80%以上。厄洛替尼為EGFR酪氨酸激酶抑制劑，該藥對非小細胞肺癌復(fù)治患者的有效率為10%左右。由于第一代藥物耐藥性的出現(xiàn)，以及激酶通路交叉和代償機制的影響，酪氨酸激酶抑制劑的研發(fā)向縱深發(fā)展。
第二代酪氨酸激酶抑制劑于2005年后獲準(zhǔn)上市，這一類藥物主要是凡德他尼、達沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、達沙替尼和尼洛替尼。作為抗腫瘤藥物靶點的RTKs是一種生長因子受體，其本質(zhì)為跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域負責(zé)與生長因子結(jié)合，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域含有激酶活性。當(dāng)RTKs與生長因子結(jié)合后，胞內(nèi)的激酶活性被激活，繼而使底物蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，被磷酸化的蛋白質(zhì)再引發(fā)多種信號通路的瀑布效應(yīng)，并進一步引發(fā)基因轉(zhuǎn)錄，達到調(diào)節(jié)靶細胞生長與分化的作用。
我國“替尼”類藥物市場及前景
隨著國內(nèi)“替尼類”創(chuàng)新藥物的開發(fā)，以及對國外專利到期后的仿制開發(fā)，國產(chǎn)“替尼類”藥物已進入市場。CFDA官網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，我國已批準(zhǔn)了鹽酸?？颂婺崞⑴撂婺?、達沙替尼片和甲磺酸伊馬替尼片及膠囊4個國產(chǎn)小分子靶向藥物上市。貝達藥業(yè)是第一個進入“替尼類”藥物的國內(nèi)廠商；隨著國產(chǎn)“替尼類”藥物的開發(fā)，2013~2014年江蘇恒瑞醫(yī)藥、正大天晴藥業(yè)、江蘇豪森藥業(yè)和石藥集團歐意藥業(yè)已進入這個領(lǐng)域。迄今為止，國內(nèi)臨床使用的替尼類小分子靶向藥物已有10多個品種，在抗腫瘤治療市場中發(fā)揮了不可估量的作用。
數(shù)據(jù)顯示，近兩年國內(nèi)22重點城市樣本醫(yī)院靶向小分子抗腫瘤藥物已有9個藥物用于臨床，按其銷售榜單依次是格列衛(wèi)、易瑞沙、凱美納、多吉美、特羅凱、達希納、索坦、賽可瑞和施達賽。2014年國內(nèi)22重點城市樣本醫(yī)院靶向小分子抗腫瘤藥物市場為13.21億元，根據(jù)2015年第1～3季度數(shù)據(jù)測算，樣本醫(yī)院全年靶向小分子藥物購入金額為14.92億元，同比上一年增長率為12.85%。
國內(nèi)臨床使用的酪氨酸激酶抑制劑類小分子靶向藥物
據(jù)CFDA藥品注冊批件發(fā)送信息不完全統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)研究開發(fā)的替尼類藥物多達二、三十個品種（其中有在國內(nèi)上市的藥物，也有在國內(nèi)未上市的藥物）。主要展開研發(fā)的企業(yè)是齊魯制藥、上海和記黃埔醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份、江蘇豪森藥業(yè)股份、江蘇正大天晴藥業(yè)股份、江蘇先聲、哈爾濱譽衡藥業(yè)股份、中國科學(xué)院上海藥物研究所等。從當(dāng)前情況來看，客觀上已呈現(xiàn)出扎堆開發(fā)的態(tài)勢，而未來將充滿了更多的市場角逐和價格競爭，企業(yè)挑戰(zhàn)高端產(chǎn)品研發(fā)是必然方向。