復(fù)旦大學(xué)研究專家：癌細(xì)胞中染色質(zhì)的增強子一旦失控，會過度強化附近癌基因的活
癌癥的成因是近年來生物學(xué)領(lǐng)域?qū)＜也恍柑骄康臒衢T課題。在4月7日出版的全球最權(quán)威的三大學(xué)術(shù)雜志之一的《細(xì)胞》雜志上，來自復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院的新成果讓業(yè)界眼前一亮。該院藍斐教授實驗室和施揚教授-石雨江教授實驗室合作發(fā)現(xiàn)：癌細(xì)胞中染色質(zhì)的增強子一旦失控，會過度強化附近癌基因的活性，導(dǎo)致細(xì)胞異常甚至癌變。研究同時發(fā)現(xiàn)，這一區(qū)域的RACK7蛋白質(zhì)、去甲基化酶KDM5C可限制此類增強子活性，使基因表達保持在正常范圍，從而有效抑制癌變。這項成果將可為癌癥的個性化治療提供新的藥物靶點和治療思路。
長期以來，科學(xué)家認(rèn)為DNA作為細(xì)胞主要遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)，攜帶遺傳信息片段，這也被稱之為基因。漫長進化過程中，DNA序列發(fā)生緩慢變異，以此適應(yīng)環(huán)境變化。然而真實情況是，生物體適應(yīng)外部環(huán)境的速度，遠(yuǎn)高于基因突變速度，很多生物學(xué)現(xiàn)象的變化速率，遠(yuǎn)高于DNA變化頻率。僅靠DNA序列本身，無法完全應(yīng)付外部環(huán)境變化。作為遺傳物質(zhì)載體的染色質(zhì)上，還存在另一種物質(zhì)———組蛋白。組蛋白纏繞著DNA鏈，支撐和保護著DNA;它們在穩(wěn)固基因組之時，調(diào)控基因表達。
藍斐教授介紹說，于2011年啟動的該項研究進展并不順利。“這個RACK7蛋白像是藏于通幽曲徑之中，我們知道那背后是壯麗的奇景，但始終不能得窺門徑。”3年之后，本論文的共同第一作者生物醫(yī)學(xué)研究院博士后沈宏杰和博士生徐文綺意外地發(fā)現(xiàn)“增強子過度活化態(tài)”，并證明其與RACK7之間存在關(guān)聯(lián)，這才“摸準(zhǔn)了脈”，之后的研究便水到渠成。
實際上，由于改變增強子活性比改變基因序列更容易實現(xiàn)，因此具備極大的應(yīng)用前景，它已成為近年來表觀遺傳領(lǐng)域的一項研究熱點。只是在這項新發(fā)現(xiàn)以前，學(xué)界未意識到H3K4的甲基化動態(tài)變化發(fā)生在增強子上，因而并未發(fā)現(xiàn)該調(diào)控的具體機制。該研究的創(chuàng)新在于，在組蛋白上為基因活性找到調(diào)控開關(guān)。
此次研究的對象發(fā)生在組蛋白H3第4位賴氨酸（H3K4）上的甲基化。這一賴氨酸可出現(xiàn)多種甲基化狀態(tài)，一般認(rèn)為，高甲基化態(tài)（H3K4me3）出現(xiàn)在基因起始區(qū)，低甲基化態(tài)（H3K4me1）則標(biāo)記著增強子區(qū)。增強子本身并非基因，但對附近基因活性調(diào)節(jié)至關(guān)重要，增強子失控可直接導(dǎo)致其附近基因活性失控。研究意外發(fā)現(xiàn)，高甲基化態(tài)（H3K4me3）也能發(fā)生在增強子區(qū)，標(biāo)記增強子的過度活化狀態(tài)，并增強附近癌基因活性和細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力，由此易造成癌變。研究組“順藤摸瓜”，找到一種名為RACK7的蛋白質(zhì)，它可吸引名為KDM5C的組蛋白去甲基化酶，將原本的高甲基化狀態(tài)轉(zhuǎn)化成低甲基化狀態(tài)，使周圍基因表達保持在正常范圍，從而阻止細(xì)胞癌變。