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對體外診斷試劑產(chǎn)品進行注冊抽樣并對相關(guān)資料進行核查，是產(chǎn)品上市前許可的一道重要關(guān)口，對保證注冊檢驗樣品的真實性，提升產(chǎn)品檢驗合格率及控制產(chǎn)品臨床試驗風(fēng)險具有重要意義。那么，目前在體外診斷試劑注冊抽樣工作中，值得關(guān)注和思考的工作重點有哪些？筆者結(jié)合工作實踐總結(jié)發(fā)現(xiàn)，主要有以下三個方面。
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是否建立與產(chǎn)品相適應(yīng)的質(zhì)控體系文件
《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》規(guī)定“醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當按照醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，建立健全與所生產(chǎn)醫(yī)療器械相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系并保證其有效運行”?！扼w外診斷試劑注冊管理辦法》規(guī)定“注冊檢驗樣品的生產(chǎn)應(yīng)當符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系的相關(guān)要求”。那么，在對注冊檢驗樣品進行抽樣的時候，就要查看企業(yè)是否根據(jù)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求建立質(zhì)量管理體系，核查產(chǎn)品生產(chǎn)過程質(zhì)量管理體系的運行情況。
目前申請產(chǎn)品注冊抽樣涉及兩類企業(yè)：一類是在已有體外診斷試劑產(chǎn)品的基礎(chǔ)上新增體外診斷試劑產(chǎn)品；另一類是首次申請體外診斷試劑產(chǎn)品注冊。前者除少數(shù)企業(yè)存在研發(fā)環(huán)節(jié)過程記錄不詳盡之外，在建立質(zhì)量管理體系并有效運行方面無突出問題；后者目前存在的主要問題是企業(yè)質(zhì)量管理意識不強，質(zhì)量管理體系文件建立不完善，未在產(chǎn)品實現(xiàn)的全過程中貫徹風(fēng)險管理的質(zhì)量意識和責任意識。這種情況對首次進入體外診斷試劑產(chǎn)品生產(chǎn)領(lǐng)域的原化工用品生產(chǎn)企業(yè)或原體外診斷設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)尤為突出。如筆者在對注冊抽樣現(xiàn)場對原材料采購、生產(chǎn)、檢測、入庫等記錄情況及庫存條件與產(chǎn)品要求的符合性等進行核查時發(fā)現(xiàn)，這些首次生產(chǎn)體外診斷試劑的企業(yè)雖然能主動收集主要原材料供應(yīng)商的資質(zhì)并建立購進記錄，按原材料儲存要求進行儲存，但對原材料的檢驗缺乏必要的文件要求和檢驗記錄；企業(yè)也能夠配備與產(chǎn)品儲存要求相適應(yīng)的冷藏、冷凍設(shè)備，但設(shè)施運行狀態(tài)監(jiān)控、斷電應(yīng)急處置設(shè)備等設(shè)施不全或不足，不能滿足產(chǎn)品儲存的要求。
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是否具有與產(chǎn)品相適應(yīng)的生產(chǎn)環(huán)境
根據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》的要求，普通類化學(xué)試劑的生產(chǎn)在清潔環(huán)境中進行即可；陰性或陽性血清、質(zhì)?；蜓褐破返鹊奶幚?，需要在不低于萬級的潔凈環(huán)境中進行，并與相鄰區(qū)域保持相對負壓；酶聯(lián)免疫吸附
試驗試劑、免疫熒光試劑、免疫發(fā)光試劑、聚合酶鏈反應(yīng)試劑、金標試劑等產(chǎn)品從配液到內(nèi)包裝的一系列工序都應(yīng)在不低于10萬級的潔凈環(huán)境中進行。這就要求被抽樣企業(yè)要具備相應(yīng)的硬件條件，即符合所生產(chǎn)產(chǎn)品要求的生產(chǎn)車間、生產(chǎn)設(shè)備等。因此，在體外診斷試劑注冊抽樣工作中，要重點關(guān)注企業(yè)硬件設(shè)施是否按照要求建立、產(chǎn)品質(zhì)量管理體系是否建立健全；質(zhì)量管理人員是否具備相應(yīng)的專業(yè)技能和知識水平；是否按照法律法規(guī)和規(guī)章要求進行管理。筆者在工作中就發(fā)現(xiàn)，某企業(yè)申請對某“基因多態(tài)性檢測試劑盒”產(chǎn)品進行抽樣，但企業(yè)并不具備合格的10萬級潔凈廠房；某企業(yè)直接在研發(fā)室完成檢驗用樣品的稱量、配制、檢驗、分裝等，顯然，在這些情況下注冊樣品，不符合體外診斷試劑生產(chǎn)質(zhì)量管理體系對生產(chǎn)環(huán)境的要求。
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是否要對到效期的樣品進行抽樣
根據(jù)相關(guān)規(guī)定，現(xiàn)場抽樣要抽取3個連續(xù)生產(chǎn)批次的產(chǎn)品，且每批的抽樣量要超過產(chǎn)品全檢量的20%。體外診斷試劑注冊檢驗一般包括外觀、裝量、準確性、線性區(qū)間、重復(fù)性、批間差、穩(wěn)定性等檢驗項目，其中產(chǎn)品“批間差”是通過3個不同批次的檢測來計算，從而衡量企業(yè)生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性?！胺€(wěn)定性”是保證在效期內(nèi)的產(chǎn)品性能符合標準要求，根據(jù)相關(guān)行業(yè)標準規(guī)定，“穩(wěn)定性”的驗證方法有兩個：一是效期穩(wěn)定性。根據(jù)企業(yè)規(guī)定的產(chǎn)品有效期，取到效期后的樣品來檢測線性區(qū)間、準確性等指標。二是熱穩(wěn)定性。根據(jù)企業(yè)聲稱的熱穩(wěn)定條件，取有效期內(nèi)的樣品來檢測線性區(qū)間、準確性等指標。
那么，抽樣人員是否要對到效期或過期產(chǎn)品進行抽樣？筆者認為，這要看企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定。若企業(yè)技術(shù)要求規(guī)定用到效期或過期產(chǎn)品來檢測穩(wěn)定性指標，那就要抽取一個批次的到效期或過期產(chǎn)品，這樣才能保證企業(yè)所提供的樣品能夠滿足全項目檢測的要求。同樣，對過期批次產(chǎn)品的抽樣審核也包括原材料采購、樣品生產(chǎn)、檢驗、入庫、保存等各環(huán)節(jié)。
綜上分析，只有在抽樣核查時把握好以上三點，才能確保注冊檢驗樣品的實現(xiàn)過程能夠滿足醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范的要求。