復(fù)旦找到抑制癌變的基因活性“開(kāi)關(guān)”，新藥5年后將上市
“經(jīng)過(guò)5年的努力 ，基因活性調(diào)控的開(kāi)關(guān)終于找到了，肺癌、乳腺癌等困擾人們健康的癌癥治療有了新思路。”近日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院（IBS）藍(lán)斐教授興奮地告訴澎湃新聞：“樂(lè)觀地估計(jì)，再過(guò)5年左右，根據(jù)這一研究而研制出的新藥將會(huì)上市。”
復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院（IBS）藍(lán)斐教授實(shí)驗(yàn)室和施揚(yáng)教授－石雨江教授實(shí)驗(yàn)室合作取得的這一最前沿的新發(fā)現(xiàn)，于4月7日被全世界最權(quán)威的三大學(xué)術(shù)雜志之一的Cell雜志刊發(fā)。
上述研究發(fā)現(xiàn)，在癌細(xì)胞中，染色質(zhì)中的增強(qiáng)子失控，會(huì)過(guò)度強(qiáng)化附近癌基因的活性，導(dǎo)致細(xì)胞異常甚至癌變。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)在該區(qū)域的蛋白質(zhì)RACK7和去甲基化酶KDM5C可以限制此類(lèi)增強(qiáng)子的活性，使基因表達(dá)保持在正常范圍，從而抑制癌變。
基因突變并非生物體性狀改變唯一原因
半個(gè)多世紀(jì)前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了DNA（脫氧核糖核酸）作為細(xì)胞中主要遺傳物質(zhì)的基礎(chǔ)，開(kāi)啟了分子生物學(xué)的時(shí)代。DNA上攜帶著遺傳信息的片段，通常被稱(chēng)為基因。
在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過(guò)程中，DNA序列發(fā)生著緩慢的變異以適應(yīng)著環(huán)境的變化。在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，學(xué)界依據(jù)達(dá)爾文的學(xué)說(shuō)，認(rèn)為生物體的性狀改變是由于基因突變和自然選擇造成的，這樣的改變劇烈且不可逆轉(zhuǎn)。
然而，真實(shí)情況下，生物體適應(yīng)外部環(huán)境的速度遠(yuǎn)高于基因突變速度，這說(shuō)明很多生物學(xué)現(xiàn)象的變化速率遠(yuǎn)高于DNA的變化頻率，僅靠DNA序列本身無(wú)法完全應(yīng)付外部環(huán)境變化。
事實(shí)上，作為遺傳物質(zhì)載體的染色質(zhì)上還有另一種物質(zhì)——組蛋白。組蛋白纏繞著DNA鏈，支撐和保護(hù)著DNA。它們?cè)诜€(wěn)固基因組的同時(shí)，也調(diào)控著基因的表達(dá)：通過(guò)改變相關(guān)因子的活性來(lái)改變DNA信號(hào)的釋放，控制遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)的輸出，進(jìn)而調(diào)控生物體的外在性狀。
過(guò)去，學(xué)界普遍認(rèn)為，組蛋白的作用就是穩(wěn)定DNA，不具太多研究?jī)r(jià)值。直到上世紀(jì)90年代末，研究者發(fā)現(xiàn)組蛋白上的化學(xué)修飾可能具備開(kāi)關(guān)功能，能夠控制基因的活性，組蛋白修飾的重要性才因此被確定。
為基因活性找到調(diào)控“開(kāi)關(guān)”
藍(lán)斐教授研究團(tuán)隊(duì)和施揚(yáng)教授-石雨江教授研究團(tuán)隊(duì)的此次發(fā)現(xiàn)，就好比在組蛋白上為基因活性找到了一個(gè)調(diào)控“開(kāi)關(guān)”。
組蛋白甲基化是一種普遍而關(guān)鍵的修飾形式，它的功能就像是為DNA“貼標(biāo)簽”，來(lái)告訴基因組一段段特定的DNA序列如何編碼、有什么作用。此次研究的對(duì)象——發(fā)生在組蛋白H3第4位賴(lài)氨酸（H3K4）上的甲基化，就是用來(lái)標(biāo)記該區(qū)段DNA活性的。該賴(lài)氨酸可出現(xiàn)多種甲基化狀態(tài)，一般認(rèn)為其高甲基化態(tài)（H3K4me3）出現(xiàn)在基因的起始區(qū)，而低甲基化態(tài)（H3K4me1）則標(biāo)記著增強(qiáng)子區(qū)。增強(qiáng)子雖然本身不是基因，但是對(duì)附近基因活性調(diào)節(jié)至關(guān)重要，增強(qiáng)子失控可直接導(dǎo)致其附近基因活性失控。
復(fù)旦大學(xué)的這項(xiàng)研究意外的發(fā)現(xiàn)，H3K4me3也能發(fā)生在增強(qiáng)子區(qū)，標(biāo)記著增強(qiáng)子的過(guò)度活化狀態(tài)，并增強(qiáng)附近的癌基因活性和細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力，易造成癌變。研究組順藤摸瓜，找到了一種名為RACK7的蛋白質(zhì)，它可以吸引名為KDM5C的組蛋白去甲基化酶，將原本的高甲基化狀態(tài)轉(zhuǎn)化成低甲基化狀態(tài)，使周?chē)幕虮磉_(dá)保持在正常范圍，從而阻止細(xì)胞癌變。
增強(qiáng)子活性調(diào)控機(jī)制可應(yīng)用于癌癥治療
據(jù)藍(lán)斐介紹，這項(xiàng)研究早在2011年就已啟動(dòng)，起初進(jìn)展并不順利，“這個(gè)RACK7蛋白像是藏于通幽曲徑之中，我們知道那背后是壯麗的奇景，但始終不能得窺門(mén)徑”。直到2014年初，本論文的共同第一作者生物醫(yī)學(xué)研究院博士后沈宏杰和博士生徐文綺意外地發(fā)現(xiàn)“增強(qiáng)子過(guò)度活化態(tài)”并證明其與RACK7之間存在關(guān)聯(lián)，這才“摸準(zhǔn)了脈”，之后的研究也水到渠成。
實(shí)際上，由于改變?cè)鰪?qiáng)子活性比改變基因序列更容易實(shí)現(xiàn)，因此具備極大的應(yīng)用前景，它已成為近年來(lái)表觀遺傳領(lǐng)域的一項(xiàng)研究熱點(diǎn)。只是在這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)以前，學(xué)界未意識(shí)到H3K4的甲基化動(dòng)態(tài)變化發(fā)生在增強(qiáng)子上，因而并未發(fā)現(xiàn)該調(diào)控的具體機(jī)制。
值得一提的是，復(fù)旦、哈佛雙聘教授施揚(yáng)正是組蛋白去甲基化領(lǐng)域的奠基人和開(kāi)拓者之一。早在2004－2007年間，他與當(dāng)時(shí)還在其實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展研究的石雨江博士后和藍(lán)斐博士在國(guó)際上發(fā)現(xiàn)了首例組蛋白去甲基化酶LSD1和其它多類(lèi)去甲基化酶，包括本項(xiàng)研究涉及到的KDM5C。去甲基化酶的發(fā)現(xiàn)，不僅證明了組蛋白甲基化是可逆的，也為甲基化修飾參與基因活性的動(dòng)態(tài)調(diào)控奠定了理論基礎(chǔ)。
12年后，藍(lán)斐教授研究團(tuán)隊(duì)和施揚(yáng)教授-石雨江教授研究團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，又將該領(lǐng)域的研究向前推進(jìn)了一步。藍(lán)斐笑言：“那時(shí)候只知道組蛋白甲基化是基因組上的‘標(biāo)簽’，‘標(biāo)簽’可貼上也可以撕去，但是很多‘標(biāo)簽’的具體功能并不清楚。通過(guò)這些年的積累，已經(jīng)知道越來(lái)越多的‘標(biāo)簽’是在做什么的，還知道是哪些因子在什么情況下在‘貼’和‘撕’它們的了。”
這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，不僅發(fā)現(xiàn)了表觀遺傳修飾對(duì)基因組信息進(jìn)行自我調(diào)節(jié)的新規(guī)律、提出了“增強(qiáng)子過(guò)度活化態(tài)”理論，更重要的是它潛在的醫(yī)療價(jià)值：很多癌癥病例中存在RACK7和KDM5C突變現(xiàn)象，無(wú)法對(duì)增強(qiáng)子活性進(jìn)行限制，使得本應(yīng)保持低活性的基因異?；罨?。如今這一機(jī)制被揭示，不僅對(duì)癌癥發(fā)生提供了一種新的理論解釋?zhuān)蔀榘┌Y的個(gè)性化治療提供新的藥物靶點(diǎn)和治療思路。